科学者たちは、50年前にイースター島で発見された化合物の秘密を、今なお解明し続けている。そこで細菌によって生成されたラパマイシンは、強力な延命剤であると考えられており、加齢に伴う病気の革新的な治療法となる可能性がある。

2009年、米国国立老化研究所（National Institute on Aging Interventions Testing Program）は、ラパマイシンがマウスの寿命を9～14％延ばしたという画期的な研究結果を発表した。世界中の様々な研究機関で行われた実験でも、これらの知見がさらに裏付けられ、ラパマイシンの延命効果が著しく高いことが判明している。

この薬には若返り効果もある。例えば、発毛を促し、短期間で脱毛を防ぐことができる。皮膚の老化に関係するタンパク質を減少させ、コラーゲンを増加させる。アルツハイマー病や糖尿病、心臓や筋肉の疾患など、加齢に伴う病気の治療にも効果がある。

現在、ラパマイシンの添付文書には「人間の寿命を延ばす」とは書かれていないが、長寿を強く望む人々の中には、すでにこの薬を医師に求め、少量ずつ定期的に服用している人もいる。

2023年にGeroScience誌に発表された研究では、医師の監督のもと、適応外でラパマイシンを服用している333人の成人を対象にアンケートを実施した。大多数（95％）が 「健康長寿／老化防止 」のためにラパマイシンを服用しており、約19％が認知症予防のため、少数が 「心臓血管疾患 」や 「がん」のために服用していた。しかし、本来の承認用途である臓器移植の拒絶反応を防ぐために服用していると答えた人はいなかった。

イースター島の秘宝

「ラパマイシンは実験室で作られたものではない。合成分子でもない。それは自然由来のものだ」。南カリフォルニア大学ケック医学部非常勤臨床教授のロバート・ラフキン博士はエポックタイムズにこう語った。

1964年12月、チリ政府がイースター島に国際空港を建設するという計画を耳にしたカナダ人科学者を筆頭とする40人のチームが島に到着し、3か月間滞在した。彼らの目的は、外界にさらされる前に、島の人口と自然環境を調査することだった。

この期間中、裸足で歩く地元の先住民が破傷風に一度も罹らなかったことが観察され、研究者たちは土壌に含まれる何らかの物質が身を守っているのではないかと考えた。その後、科学者たちは実験室でそれを発見した。この物質は、ストレプトミセス・ヒグロスコピクスの代謝物で、抗菌作用を持っていたのである。

オクラホマ大学ヘルスサイエンスセンターのアーラン・リチャードソン教授がエポックタイムズに語ったところによると、この物質は菌類やその周囲のものを飢えさせ、微生物の増殖を妨げているという。

イースター島は、地元の先住民の言葉で「ラパ・ヌイ」と呼ばれている。そのため、島の土壌から発見された物質は 「ラパマイシン 」と名付けられた。

初期の用途

ラパマイシンの抗菌作用に加えて、科学者たちはラパマイシンが動物細胞の増殖も阻害する可能性があることを観察した。ラパマイシンの特異的な標的はTORと呼ばれる生物に不可欠な細胞タンパク質だ。TORは細胞増殖の「スイッチ」として機能する。

「（TORは）間違いなく、これまでに知られている中で最も重要な生物学的分子のひとつだ」とラフキン博士は述べ、その理由として、それが代謝に根本的に影響を与えることを挙げた。TORがラパマイシンに直接由来していることは特筆に値する。TORは 「target of rapamycin （ラパマイシンの標的）」の略で、多くの研究で使われているmTORは 「mechanistic target of rapamycin （ラパマイシンの機構的標的）」の略である。

TORの基本的な働きはひとつ、栄養素の存在を感知することだ。栄養素が利用可能な場合、TORは細胞増殖のシグナルを送る。逆に、栄養素が不足すると、細胞は成長を止め、修復を開始する。「この2つのモードはどちらも健康的で、生命維持に必要なものです」とラフキン氏は言う。

ラパマイシンは当初、免疫抑制剤として使用されていた。ラパマイシンを高用量（1日3ミリグラム）投与すると、免疫細胞の活性が低下し、それによって免疫系による外来臓器の拒絶反応が抑制されることがわかった。1999年、米国食品医薬品局（FDA）は腎移植患者に対するラパマイシンの投与を承認した。

ラパマイシンは細胞増殖を抑制する能力があるため、後に抗癌剤として使用されるようになった。2007年、ラパマイシン類似薬のテムシロリムスが腎臓癌の治療薬として初めて承認された。ラフキン氏は、ラパマイシンは複数の種類の癌に有効であり、米国食品医薬品局は8種類の癌に対する一次治療または補助療法としてラパマイシンを承認している、と述べた。

ラパマイシンの免疫抑制作用と抗癌作用には関連がある。「ラパマイシンは移植を受けた患者、例えば心臓移植を受けた患者の癌抑制に効果がある」とラフキン氏は述べた。免疫抑制のため、「移植後の死因で最も多いのは臓器拒絶反応ではなく、実は癌なのだ」と付け加えた。

メイヨークリニックの研究者らは、500人以上の心臓移植レシピエント（ドナーから臓器を提供される人々）を10年間追跡する対照試験を行った。その結果、拒絶反応防止にラパマイシンを使用している患者は、別の拒絶反応防止薬（カルシニューリン阻害薬）を使用している患者に比べて、悪性腫瘍の発生リスクが66％低いことが判明した。

ラパマイシンの長寿効果

ラパマイシンの主な作用はmTORを阻害することで、細胞に絶食状態のような状態を引き起こし、下に述べるが、オートファジーという仕組みを誘発する。このメカニズムがラパマイシンの長寿効果に寄与している可能性があるという。

オートファジーとは、簡単に言えば、細胞が自らの老廃物や異物をリサイクルして除去し、生存のためにエネルギーを節約するプロセスである。

リチャードソン氏は、mTORは細胞に成長シグナルを送るが、これは子供や若い動物にとって重要であり、骨の成長や脳の成熟、その他の発育過程を助けると説明した。しかし、このシグナル伝達経路は、高齢者や成熟した動物に悪影響を及ぼす可能性があるという。加齢に伴い、病気や酸化ストレスが原因でmTORが過剰に反応するようになることがある。車の運転中にアクセルを踏み続けるようなものだ。これにより細胞の機能が過剰になり、加齢に関連した疾患や癌を引き起こす可能性があるのだ。

mTORの過剰活性化には、現代の食生活とライフスタイルが大きく関わっている。農業革命により、食料はますます入手しやすくなった。その後、冷蔵庫が普及し、ここ数十年で加工食品や超加工食品が普及したため、これらの食品が現代人の食生活の主要な構成要素となっている。「その結果、人々は常に食べ続けるようになった。mTORの成長モードがずっとオンになっている状態だ」とラフキン氏は語った。

リチャードソン氏は、「もしこれを阻害すれば、基本的に私たちが望まないものの成長を遅らせることができる」とし、それによって老化を遅らせ、多くの加齢に関連した病気を予防できると述べた。これは動物モデルですでに証明されていることだという。

サイエンス誌に発表された研究では、ラパマイシンが病気のマウスの寿命を延ばしたことが示された。別の研究では、中年のマウスにラパマイシンを3か月間投与した。通常、これらのマウスは生後約30か月で死んでしまうが、ラパマイシンを投与すると寿命が60％延びた。

ラパマイシンは抗炎症作用があり、心臓系に好影響を与えると、シンガポール国立大学の医学・健康老化・認知症研究の教授であり、メルボルン大学の一般医学と高齢者医療の名誉教授であるアンドレア・マイアー博士は述べた。

人間のエリクサー（不老不死の妙薬）？

ラパマイシンが、動物で長寿を促進することが示されていることを考えると、人間も同じ目的でラパマイシンを使えるようになる日は近いのだろうか？

リチャードソン氏は、人間の寿命を改善または延長するラパマイシンの能力に関する研究には「まだまだ時間がかかる」と指摘し、「今すぐ『ラパマイシンを服用すべきだ』とは言えない」と述べた。必要な研究には、臨床試験における副作用の可能性のテストや、アルツハイマー病や癌などの特定の加齢関連疾患に対する治療効果の評価を待たなければならない。

しかし、リチャードソン氏は、アルツハイマー病のような不可逆的な疾患の患者には、医師の指導と観察の下でのラパマイシン治療を検討することが有効な選択肢になりうると考えている。

ワシントン大学実験医学・病理学教室のアレッサンドロ・ビット助教授代理は、マウスに対して有効な薬剤も、ヒトでは失敗するケースが多いが、小規模のヒト研究では、ラパマイシンが特定の加齢関連マーカーを改善することが示唆されていると指摘した。
ビット氏によれば、ヒトにおけるラパマイシンの長寿効果はまだ証明されていない。しかし、エピジェネティック・クロック（DNAメチル化に基づいて「生物学的年齢」を導き出す指標）のような長寿の代替指標は現在開発・改良されている。

ビット氏によると、「長寿に関する適切な代用物質がまだ存在していない」ため、ヒトにおけるラパマイシンの長寿効果はまだ証明されていないという。しかし、エピジェネティック・クロックなど、長寿の代替手段が現在開発され、改良されている。

「ラパマイシンには、我々がまだ理解していない大きな利点があるのではと考えている」とラフキン氏は言う。ラパマイシンは比較的良好な安全性記録を持っているにもかかわらず、ヒトへの使用が承認されてまだ20年あまりしか経っておらず、ラパマイシンを用いたヒトの長寿に関するランダム化比較試験は2016年に始まったばかりである。

科学者たちはまた、ラパマイシンを、主に飼い主と一緒に暮らし、人間の生活環境に近い環境にさらされている犬で試験している。このアプローチは、より説得力のある結果をもたらすと期待されている。

「ラパマイシンを試験する研究は今後も続くため、今回の結果は少し慎重に解釈されるべきである。その間に、老化のプロセスに拮抗する戦略は他にもある」とマイアー氏はエポックタイムズに語った。

一方、ラフキン博士は、代謝を改善し寿命を延ばすというラパマイシンの役割について、比較的肯定的な見方をしている。実際、彼自身もラパマイシンを服用しているが、生活習慣の改善でラパマイシンを補完することの重要性を強調している。

「ただ錠剤を飲めば最大限の効果が得られるというものではない。ジャンクフードを避け、食事の時間を短くすることも必要だ」とラフキン氏は述べた。炭水化物の摂取を減らし、加工されすぎた植物油を避け、規則正しい睡眠をとり、活動的に過ごすといった生活習慣の改善を組み合わせることで、より良い結果が得られる可能性がある。また、断続な断食は健康と長寿を改善する最も効果的な方法であるとも述べている。

限られた副作用

長期使用による健康効果を求める人々にとって、ラパマイシンの副作用を理解することは不可欠である。

マイアー氏によれば、ラパマイシンは重篤な副作用を起こす可能性がある。米国食品医薬品局は、臓器移植の拒絶反応を予防するために、治療用量のラパマイシンを摂取すると、免疫抑制に関連した感染症や特定の癌のリスクを増加させる可能性があると指摘している。さらに、2023年にNature Aging誌に掲載された総説によると、臓器移植や癌患者における高用量のラパマイシンの副作用には、口腔潰瘍、胃腸の不快感、高コレステロール、高血糖、創傷治癒障害などがある。

低用量（1日0.1〜0.5ミリグラム）のラパマイシンを用いたいくつかの人体実験では、ラパマイシンは免疫をアップレギュレートすることができるため、免疫系に何らかの利益をもたらす可能性があることが示されている。例えば、老化科学・医学分野の第一人者であるジョーン・マンニック博士が主導した一連のランダム化比較試験では、低用量のラパマイシンがヒトによく耐容されることが示された。プラセボ群と比較して、ラパマイシンは65歳以上の成人のインフルエンザワクチン反応を20％増加させた。また、これらの高齢者における毎年の呼吸器感染症の発生率も減少した。

2月にThe Lancet: Health Longevity誌に発表された総説では、健康な人を対象としたどの研究においても、ラパマイシンに関連した重篤な有害事象は発生しなかったと報告されている。有害事象は一般的に軽度から中等度であり、治療を中止すれば回復可能であった。最も多くみられた有害事象は、感染症と口腔および口唇病理であった。さらに、コレステロールと血中脂質の中程度の増加がみられたが、これは治療中止後に消失した。

他の何人かの専門家も、ラパマイシンの副作用は現段階では比較的軽いようだと述べた。ラフキン氏は、ある成人が通常の10倍（103ミリグラム）のラパマイシンを投与したが、生命を脅かすような事態には至らなかった例を挙げた。投与量と副作用の重篤度との間に直接的な関係があることから、研究者らは全体的な効果を最適化するための投与レジメン（薬剤の種類や量、期間、手順などを時系列で示した計画）も模索している。

楽観的な展望

ラパマイシンを含む臨床試験は急速に拡大しており、幅広い領域をカバーする100近くの試験が進行中だ。

「ラパマイシンについて興奮したのは、それが寿命を延ばした最初の薬または医薬品だったということだ」と、「Effect of Rapamycin on Aging and Age-Related Diseases-Past and Future」を執筆したリチャードソン氏は述べた。リチャードソン氏は、がん治療への使用に加えて、アルツハイマー病に対するラパマイシンの治療効果を、ヒト試験で確認することも期待しており、「数年以内に状況が変わるかもしれない 」と述べた。