アメリカの医療において最も深刻な薬への警告は、本来は保護されるべき人々に見過ごされていることがよくあります。

ミシェル・メイソン（Michele Mason）さんに聞いてみましょう。

2023年、彼女の27歳の娘アリサ（Alisa）さんは、アリゾナ州の緊急治療クリニックで肺炎の治療としてレバキシン（Levaquin）を7日間処方されました。彼女も母親もその薬とリスクについて聞いたことがありませんでした。

「処方箋を受け取ったが、何も言われませんでした。ブラックボックス警告についてさえ聞いたことがなかったのです」とミシェル・メイソンさんはエポックタイムズに語りました。

ボックス警告は、太い黒枠があることからブラックボックス警告と呼ばれることもありますが、米国食品医薬品局（FDA）による最も深刻な安全性警告です。これは、薬に深刻なリスクがあることを医師や薬剤師に知らせるものです。

アリサ・メイソンさんは治療の途中で腕が震え始め、コーヒーカップを落とすようになりました。数日のうちに、原因不明の症状に襲われ、神経痛、筋力低下、関節の激痛に悩まされるようになりました。皿洗いでさえも苦痛でした。仕事ができなくなった彼女はミシガンに戻り、母親と一緒に暮らすようになりました。

「彼女が再び働けるようになるかどうかはわかりません。それに、医者はまるで私たちが狂ったかのような目で見るのです」とメイソンさんは言います。

アリサ・メイソンさんは、FDAが最高レベルの安全性警告を発しているフルオロキノロン系抗生物質に薬害反応を示しました。2008年、FDAはこれらの抗生物質が神経に永久的な損傷を与えたり、腱断裂や筋肉および神経系に深刻な影響を及ぼす可能性があるとして警告を発しました。しかし、アリサ・メイソンさんにはそのような警告は一切ありませんでした。救急医療医は「強力な抗生物質」と表現し、薬剤師は何も言わずにそれを処方しました。

アリサ・メイソンさんの経験は、多くの人が考えている以上に一般的にみられるのです。 ブラックボックス警告は、薬が広く処方されるようになってから何年も経ってから表示されることがよくあります。 それでも、多くの患者は実際に被害を被るまで、その事実を知りません。
 

ブラックボックス警告とは？

ブラックボックス警告は、印刷物およびオンライン資料の両方において、薬の処方情報の一番上に表示されます。 しかし、処方ラベルには表示されないこともよくあります。 批判派によると、これにより患者は重大なリスクについて知らされないままになるとのことです。

ブラックボックス警告の深刻度はさまざまです。臓器不全や自殺願望など、生命を脅かすリスクを警告するものもあります。また、永続的な神経障害や出生時の先天異常など、深刻ではあるものの命に別状のない副作用を警告するものもあります。誤用や乱用を防ぐための厳格な処方ルールに焦点を当てた警告もあります。

FDAはブラックボックス警告を義務付けており、製薬会社は当局のガイドラインに基づいてそれを作成します。

ブラックボックス警告は1979年にFDAが初めて導入し、まれではあるが致命的な血液疾患と関連する抗生物質であるクロラムフェニコールから始まりました。

「当初は、最も重要と見なされたものにのみ、ブラックボックス警告が用いられていました。当時は、命にかかわる可能性のある薬についての必須の警告でした。しかし、近年、これらの警告ははるかに一般的になりました。」と、ペンシルベニア大学ペレルマン医学部のポール・アクセルセン（Paul Axelsen）教授は本誌に語りました。
 

増加傾向

2022年の時点では、400以上の医薬品に黒枠警告が記載されていました。

2023年には、FDAはそれまでのどの年よりも多くのブラックボックス警告を発行しました。10年間にわたる増加傾向がさらに続きました。その年だけで、過去10年間に発行されたブラックボックス警告の40％を占めました。2022年には12％でした。これらの警告の多くは、新しく開発された薬ではなく、抗うつ薬、鎮痛剤、睡眠補助剤など、広く使用されている薬に対するものでした。

ブラックボックス警告が急増しているにもかかわらず、FDAは、この傾向について正式な分析を行っていません。エポックタイムズの質問に対して、FDAは、これらの警告の頻度と原因を長期間にわたって判断するには、1000件以上の医薬品申請を手作業で確認する必要があると述べました。FDAは、この作業をリソースの効率的な利用とは考えていません。

急増の背景には何があるのでしょうか？一部の専門家は、承認後の医薬品の安全性を追跡するFDAのシステムである市販後調査の改善を指摘しています。また、より多くのリスクの高い医薬品が市場に出回っていることを意味するのではないかと懸念する声もあります。

どのように医薬品の安全性に関する懸念が暴露されるのかは、ソーシャルメディアによってすっかり変わりました。患者フォーラムや支援団体は、潜在的なリスクを頻繁に指摘し、時には一般の人々にもFDAに副作用を報告するよう促します。

『JMIR Public Health and Surveillance』誌の2021年の研究では、ソーシャルメディア上の議論によって、規制当局が措置を講じる数ヶ月、あるいは数年も前に（最長で9年も）医薬品のリスクが特定されることがしばしばあることが分かりました。 これらの報告が常に信頼できるとは限りませんが、オンラインプラットフォームは医薬品の安全性に大きな影響を与えており、警告の増加に拍車をかける可能性もあります。

訴訟もまた、その推進力となっています。 現在では、より多くの法律事務所がブラックボックス警告案件を専門としており、医薬品メーカーや医療提供者がリスクを開示しなかったことに対して責任を問うようになっています。

「この分野での訴訟は急増しています。多くの医師は、ブラックボックス警告について患者に告知していなかったことが、法廷では、患者に警告をしていなかったことを示唆する材料として使われる可能性があることを認識していません。」とアクセルセン氏は述べています。

訴訟が増えるにつれ、規制当局への圧力も高まります。一部の専門家は、訴訟の増加により、FDAはより積極的に警告を発するようになり、リスクが正式に文書化されるようになると主張しています。アクセルセン氏は、ブラックボックス警告により、医薬品メーカーから医師への警告義務が移行する可能性があると指摘しています。

「医薬品にブラックボックス警告が付いている場合、問題となるのは『なぜ医師は患者に警告しなかったのか？』ということです。」と彼は言います。
 

警告が遅すぎる場合

発行された場合でも、ブラックボックス警告は、すでに何百万人もの患者に薬剤が投与された後であることがよくあります。『Cureus』誌に掲載された2024年の研究では、これらの警告の約80%が市販後調査の結果であることが判明しました。つまり、深刻なリスクが明らかになるのは、広範囲にわたって使用された後であることが多いということです。FDAは警告を追加する前に強力な証拠を必要とするため、多くの患者が正式にリスクが認識される前に被害にさらされることになります。

この遅れにより、深刻なリスクがあるにもかかわらず、新たに承認された医薬品にはブラックボックス警告が付かないことがよくあります。警告を正当化するのに十分な有害事象が蓄積されるまでに、すでに数千件、時には数百万件の処方箋が発行されています。

FDAは、このギャップを認識しており、市場化前の臨床試験は徹底しているものの、長期的なリスクを常に予測できるわけではないと説明しています。臨床試験では通常、数千人の患者しか対象としないため、稀な副作用や遅れて現れる副作用は、薬が広く使用されるまで現れないことがあります。FDAはエポックタイムズの取材に対し、市場に出た後の監視は、こうしたリスクを明らかにし、必要に応じて警告を調整するために不可欠であると語りました。

製薬会社は、ブラックボックス警告を避けたいという強い経済的動機を持っています。これらの警告は、消費者向け広告を制限します。売り上げを促進し、利益を押し上げるためにテレビやオンラインで医薬品プロモーションへ費やされている数十億ドルの予算は、削減されることになります。

しかし、ブラックボックス警告は、製薬会社にとって法的保護の役割も果たします。いったん警告が出されると、責任は医師に移り、患者に深刻な副作用が現れた場合、製薬会社はリスクを告知していたと主張することができます。
 

医療従事者が警告を見落とす場合

ブラックボックス警告は安全性の向上を目的としていますが、医療提供者の処方の仕方を変えられないことがしばしばあります。場合によっては、新たなリスクをもたらすこともあります。

ひとつは認識の問題です。多くの医師や薬剤師はブラックボックス警告を監視して、患者と話し合います。これは、初期医療を提供する医師よりも、処方する薬の種類が少ない専門医に特に当てはまります。しかし、管理する薬の種類が非常に多い他の医師は、ブラックボックス警告を見落とす可能性があります。

これらの警告は医師に直接送られるわけではなく、長文の添付文書や電子カルテのポップアップに埋もれてしまい、見落とされがちです。2015年の『Journal of Medical Toxicology』誌の研究によると、救急医や小児科医がブラックボックス警告のある医薬品を正しく特定できたのは、わずか36%でした。医薬品に警告があることを知っていた場合でも、その詳細を思い出すことができたのは13%にとどまりました。3人に1人近くの医師が、最新情報を入手するための信頼できる方法がないと認めています。

「ブラックボックス警告の情報は、処方医に届かないことがよくあります」とアクセルセン氏は言います。その結果、ブラックボックス警告のある薬を処方していることに気づかない医師もいます。

薬剤師は、メーカーから大量包装された薬を受け取りますが、印刷されたブラックボックス警告を見るのは薬剤師だけであることがよくあります。しかし、アクセルセン氏によると、薬剤師は大量の薬を扱うため、各ラベルの更新情報を精査するのは、ほとんど不可能なことです。

一方、患者は処方箋を受け取る際に質問があるかどうかを尋ねられますが、多くの場合、タッチスクリーンによる指示により行われます。しかし、ほとんどの患者はそもそもブラックボックス警告について、質問すべきであることさえ知りません。

医師が警告を目にしても、その対応は様々です。2014年に50万人の患者を対象に実施された調査では、糖尿病治療薬に関するFDAの警告の後、処方率は低下しましたが、その程度は様々でした。大幅に減らした医師もいれば、ほとんど変わらなかった医師もいます。実際、警告後、処方はより一貫性を欠くものとなり、FDAの警告だけでは不十分であることが示されました。病院や医療システムが警告をどのように実施するかによって、それが真の変化に繋がるかどうかが決まります。

その結果、多くの医師がブラックボックス警告に違反する処方を無意識のうちに行っていることが判明しました。時には、その割合が50%に達することもあります。『Archives of Internal Medicine』誌の研究によると、1,000人の外来患者のうち7人が、警告に直接矛盾する処方を受けていることが分かりました。ほとんどのケースで被害は発生していませんが、この調査結果は重大な疑問を提起しています。もし医師が警告に気づいていないのであれば、警告は本当に有効なのでしょうか？

処方技術は進歩しているものの、ブラックボックス警告に関する新しい研究は不足しているとアクセルセン氏は述べています。
 

警告が裏目に出た例

ブラックボックス警告は本来、患者を保護するためのものですが、時には逆効果になることもあります。

最も議論の的となったブラックボックス警告のひとつに、抗うつ剤に関するものがあります。2004年、FDAは24歳未満の人々における自殺願望のリスクが高まるという研究結果を理由に、プロザックやゾロフトなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRIs）に警告表示を義務付けました。その意図は、より綿密なモニタリングを促すことであり、治療を思いとどまらせるためではありませんでした。

しかし、実際にはそうはなりませんでした。

多くの医師が尻込みして、SSRIsの処方を控えるようになりました。2024年の『Health Affairs』誌の研究報告によると、警告が出された後、若年層のメンタルヘルスケアが大幅に減少しました。うつ病の診断、治療の受診、抗うつ剤の処方が減少したのです。一方で、自殺による死亡と向精神薬中毒は増加しました。

「これらの警告を継続的に使用することは、有益性よりも有害性の方が高い可能性があることを示す圧倒的な証拠がある」と、研究者達は記しています。

警告は必要だったという意見もあります。2020年の『Frontiers in Psychiatry』誌の研究では、安全性データの非開示は無責任であると主張しています。

「明確な証拠として、治療に伴うリスクの増加を示している場合、患者と医療従事者はその事実を知らされるべきである」と、この研究では述べています。

しかし、その余波により、より深刻な問題が露呈しました。薬物療法が実行可能な選択肢でなくなった場合、多くの医師には代替案がありませんでした。治療が失われた処方箋に取って代わることはなく、治療は単純に消滅しました。

抗うつ薬をめぐる論争は、決して特殊なものではありません。アクセルセン氏によると、たとえ実際のリスクが低くても、ブラックボックス警告が有益な治療法の処方をためらわせる医師もいるとのことです。しかし、他の警告はほとんど無視されています。

アクセルセン氏は、シプロフロキサシンの「腱損傷」に関するブラックボックス警告を警戒した診療看護師が、代わりに高齢の活動的な患者にバクトラミン配合剤を処方した事例を思い起こします。しかし、バクトラミン配合剤には、スティーブンス・ジョンソン症候群（まれではあるが重篤な皮膚反応で、痛みを伴う水疱を引き起こす）を含む重篤なアレルギー反応のリスクが高いという特徴があります。あるリスクを回避したことで、彼女は知らず知らずのうちに別のリスクを招いてしまい、ブラックボックス警告が臨床的判断を歪める可能性があることを浮き彫りにしました。

「患者はほぼ間違いなく大丈夫だったでしょうが、統計的にはそれは好ましくない結果でした」とアクセルセン氏は述べました。同氏は、特に薬剤ラベルにほとんど情報が記載されていない場合、すべての処方医にこのようなリスクを正確に評価することを期待するのは非現実的であると指摘しました。

フルオロキノロン系抗生物質の警告は、処方の傾向を変えましたが、首尾一貫したものではありません。2021 『JAMA Network Open』誌の研究では、2016年のFDAによるブラックボックス警告の更新後、上気道感染症と尿路感染症に対するフルオロキノロン系抗生物質の処方が減少したことが分かりましたが、その反応は専門分野によって異なりました。初期医療を提供する医師は処方を減らす傾向が強く、専門医は調整に時間がかかりました。研究者は、FDAの警告がより安全な処方の実践につながるよう、より優れたシステムが必要であると結論づけました。
 

FDAの警告システムは機能していないのでしょうか？

ブラックボックス警告は、生命を脅かす危険性の合図を意味するもので、FDAの最も強い警告です。しかし専門家は、このシステムは一貫性がなく、混乱を招き、改革が必要であると述べています。

イェール大学医学部の研究によると、FDAにはブラックボックス警告を発行するための標準化された基準が欠如しており、それが一貫性の欠如につながっていることが分かりました。 医薬品データベースでは、警告の対象となる条件について意見が一致しないことが多く、リスクの高い医薬品の中には警告が全くないものもあります。 一方で、限定的な証拠や結論に至っていない証拠に基づいてブラックボックス警告が発行されている医薬品もあります。

慎重な対応を迫られるFDAは、最終的な科学的結論というよりもむしろ予防策として、ブラックボックス警告を発することがあり、真の危険性と規制上の注意の境界線が曖昧になっています。

FDAはエポックタイムズの取材に対し、新たな安全性データが出た場合には警告を見直し、更新していると述べ、一部の警告は時間の経過とともに削除または修正されたと説明しました。しかし、こうした変更は製薬会社が新たな証拠を提出したり、規制当局が独自にリスクを特定したりした場合に実施されることが多く、また、警告を改訂または削除すべきタイミングに関する明確な規則も存在しません。新しいデータがより低いリスクを示唆しているにもかかわらず、警告がいつまでも残っているものもあります。また、ほとんど公に説明されることなく消滅するものもあります。医師が患者にこれらの警告をどのように説明すべきかについての基準はなく、処方者はリスクと法的責任を自ら判断しなければなりません。

「多くのブラックボックス警告は、報告された関連がありそうな懸念を表明しているに過ぎず、その医薬品が本当にそのような警告を必要とするかどうかを立証する科学的裏付けが欠如しています。このシステムは資金と人員が不足しており、率直に言って機能不全に陥っています。そのため、いったん設置されたブラックボックス警告は、取り除くことはほぼ不可能です」とアクセルセン氏は述べました。

アクセルセン氏のような専門家によれば、ブラックボックス警告が効果を発揮するには、このシステムに大幅な改革が必要だということです。 現状のままでは、本質的な安全性の警告、不必要な恐怖、そして規制上の煩雑さが混在した状態が続き、医師や患者は、法的免責事項と実際の危険性を区別することに苦労することになります。
 

患者が知っておくべきこと

ブラックボックス警告は重大なリスクを強調するものですが、医師と患者の双方がしっかり係らなければ効果はありません。医療被害防止を目的とする非営利団体である患者安全行動ネットワーク（Patient Safety Action Network）は、処方者がブラックボックス警告について患者と話し合うことが少ないため、警告が発表されてから何年も経っても、多くの患者がブラックボックス警告について知らないままでいること十分を指摘しています。警告をラベルに記載するだけでは十分とは言えず、医師と患者が有意義に対話することが、十分な情報を得た上での意思決定に不可欠です。

自分自身を守るためには、まず自ら行動することが大切です。担当医が医薬品のブラックボックス警告について十分に理解していると思い込むのは厳禁です。

服用する薬の添付文書は必ず確認してください。最も深刻な警告は、一番上の黒枠内に記載されています。さらに、処方箋に添付されているFDA承認の医薬品ガイドも読んでください。専門用語が並ぶ緻密な添付文書とは異なり、これらのガイドは平易な言葉で書かれており、実際のリスクについてより明確な説明が記載されています。

「これらはあなたの味方です。あなたが実際に知っておくべきことを教えてくれます」とアクセルセン氏は言います。

もしあなたの薬に「黒枠警告」が付いていれば、担当医に「なぜこの薬が処方されたのか？ どのようなリスクがあるのか？ より安全な代替薬はないのか？ 」と尋ねてください。

黒枠警告は、必ずしも薬を避けるべきだという意味ではなく、リスクを理解する必要があるということです。 薬には必ず安全性と相いれないリスクがあり、目標は、よく知ったうえで選択することであり、恐れる心があなたに決定を命じることではありません。

アリサ・メイソンさんのような患者には、安全とリスクのバランスが説明されることはありませんでした。彼女が抗生物質のリスクを理解したときには、すでに被害は発生していました。黒枠警告は、患者と医療提供者の双方が注意を払う場合にのみ、このような悲劇を防ぐために存在意義を持つのです。

（翻訳編集　呉安誠）