クロストリジウム・ディフィシル（C. diff）は、状況によって、人体にとって危険を及ぼす敵となることもあれば、共存することもあります。

通常、C. diff は腸内に少量存在しており、腸内細菌叢のバランスによって増殖が抑えられているため、害を及ぼすことはありません。しかし、抗生物質は正常な腸内細菌を破壊し、C. diff の増殖を招き、毒素を放出して重度の腸炎を引き起こすことがあります。その結果、下痢や腹痛などの症状が現れ、時には命にかかわる大腸炎や結腸の炎症を引き起こすこともあります。

米国では毎年50万人がC. diffに感染し、そのうち約2万3900人が死亡しています。また、6人に1人は再感染しています。

ジョーダン・ビサンツ（Jordan Bisanz）氏のような研究者は、抗生物質によるクロストリジウム・ディフィシル（C. diff）の殺菌から、腸内細菌叢全体におけるその中立的役割への復元へと転換する新たな戦略の採用を検討しています。つまり、人間の腸内に存在する細菌、ウイルス、真菌の共同体です。

「私たち微生物学者がすべきことは、『どうすれば [C. diff] を病原体ではない状態に戻せるか』を考えることです。」と、ペンシルベニア州立大学で生化学および分子生物学の助教授を務めるビサンツ氏は語ります。 病原体とは、細菌やウイルスなどの微生物で、病気を引き起こすものを指します。
 

ある微生物でC. diffを治療できる可能性はあるのでしょうか？

1970年代以降、抗生物質がC. diffの治療の第一選択薬となってきましたが、その結果、多くの人々にとって感染が永遠に続くという悪循環が生み出されてきました。しかし、微生物を利用して腸内微生物のバランスを正常に戻すなど、より穏やかな治療アプローチに研究の焦点が絞られつつあります。

ビサンツ氏が率いていた研究チームでは、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス（P. anaerobius）単独でも、糞便微生物移植（FMT）と同様にC. diff感染症の抑制に効果的であることをマウス実験で発見しました。この結果は、Cell Host and Microbe誌に掲載されました。

FMTでは、多くの場合大腸内視鏡検査の際に、ドナーの便を結腸に注入します。錠剤タイプもあります。米国食品医薬品局（FDA）は、抗生物質が効かないC. diff感染症の再発例に限り、2種類のFMT製品の使用を承認しています。

FMTは、患者の減少した微生物群に善玉菌を回復させることで作用し、有益な微生物がC. diff菌よりも多くなり、症状が抑えられます。 研究結果は示唆に富むものでしたが、便移植がどのように有効なのかは不明です。

ビサンツ氏のチームは、便移植の有益な特性を再現した合成微生物叢を以下のようにして作成しました。

1. 12件のヒトを対象とした研究のデータをまとめ、機械学習を用いてクロストリジウム・ディフィシルと負の相関関係にある微生物を特定しました。つまり、感染前に存在していた微生物です。
    
2. クロストリジウム・ディフィシルの感染を抑制すると思われる37種類の細菌株のみを使用して合成微生物叢を作成しました。
    
3.  この混合物は、ヒトのサンプルを用いた実験室でのテストの後、クロストリジウム・ディフィシル感染マウスでテストされ、従来のFMTと同等の効果があることが分かりました。
    
4. C. diff 抑制のメカニズムに関するさらなる試験により、C. diff が増殖する際に利用するアミノ酸の一種であるプロリンが、P. anaerobius にとっても好ましい食物であることが明らかになりました。

つまり、P. anaerobius がプロリンを消費する微生物叢に存在している場合、C. diff は制御不能に増殖して問題を引き起こすことができないのです。

「このメカニズムについて多くのことが分かりました。それがまさに大きな問題なのです。なぜ壊れたのかが分からなければ、何かを修復することは困難です。C.diffのアキレス腱、つまりアミノ酸プロリンの競合が明らかになったことで、追求すべき可能性の領域が大きく広がりました」とビサンツ氏は語りました。

プロリンは非必須アミノ酸の一種で、骨のスープやゼラチン、チーズ、大豆に最も多く含まれています。肉、牛乳、卵、種子、豆類には、はるかに少ない量しか含まれていません。植物は、特に温度ストレスなどのストレスに反応して、プロリンを多く含むことがあります。
 

FMTの欠点

著者は、FMTがC. diff感染症の症状だけでなく、精神面や情緒面の健康にも役立つ可能性があると指摘しています。

FMTはC. diff感染症の画期的な治療法ですが、その治療法には懸念も存在します。

糞便には、潜在的な病原性微生物や患者に有害な影響を与える可能性のあるその他の微生物など、未知の要素が多く含まれています。汚染された糞便サンプルが原因で死亡した患者が1人出たことを受け、FDAは警告を発しました。

ペンシルベニア州立大学の研究では、有益な微生物が含まれる可能性があることに加え、FMTには患者にとって有益ではない微生物も含まれる可能性があることが指摘されています。著者らは、ヒトの糞便を使用することの複雑さが、FMT療法の最大の強みであり、また最大の弱点でもあると述べています。

「この一連の調査から私が得た真の教訓は、時には「少ないほど良い」ということです。未知の微生物を含む便移植、あるいは40種類の異なる微生物を含むのではなく、時にはたった1つで十分なのです。そうなると、『どのようにして正しいものを選ぶか』という問題になります。」とビサンツ氏は語りました。
 

今後の展望

この推論は、ヒトの腸内におけるプロリンの存在を制限することを目的とした研究によってさらに追求される可能性があります。ビサンツ氏は、プロリン含有食品の摂取量を減らす食事療法、プロリンを減少させる可能性のある細菌の新種のプロバイオティクス、または研究のような新しい合成微生物療法なども含まれる可能性があると述べています。

ビサンツ氏によると、研究者たちはこの3つのアプローチすべてを研究しているとのことです。この研究に関わったチームは、合成マイクロバイオームの作成に使用した技術の特許を仮出願しました。

P. anaerobiusはC. diffと同様に感染症と関連があることが分かっていますが（まれにしかありません）、安全性に関するさらなる研究が必要であることが一つの課題となっています。しかし、プロリンを競合する他の微生物も調査の対象となる可能性があります。

食品中のプロリンの大量消費は、微生物叢の不均衡、つまり微生物叢のバランスが崩れている状態と関連していることが分かっており、うつ病とも関連しています。さらに、うつ病、微生物叢の不均衡、クロストリジウム・ディフィシル菌の間には複雑な関係があります。

クロストリジウム・ディフィシル菌感染症はうつ病の原因となることもあり、うつ病の一因となることもありますが、Advances in Therapy誌に掲載されたある研究では、一般的な抗うつ薬が微生物叢の不均衡を引き起こし、クロストリジウム・ディフィシル菌の増殖リスクを高める可能性があることが示されています。

「さまざまな種類の抗うつ薬や抗精神病薬には抗菌作用があり、腸内微生物叢の変化につながり、ディスバイオシスの発生を助長する可能性がある。ディスバイオシスは、C. difficileのような日和見感染症にかかりやすくなる可能性がある。」と著者は記しています。

 （翻訳編集　呉安誠）