糖だけではない　がんが使う「代替燃料」と新たな治療戦略

代謝を健康にする特性そのものが、がんを致命的なものにする可能性があります。

代謝の柔軟性、つまり細胞がグルコースや脂肪といった燃料源を効率的に切り替える能力は、通常、健康の証です。しかし、がん細胞が同じ適応性を獲得すると、それが生存上の利点となり、腫瘍は治療を回避し、最も標的を絞った治療でさえも抵抗するようになります。

このパラドックスが研究者を数十年にわたるがん治療戦略の再考に追い込み、複数代謝面から腫瘍を同時攻撃する新アプローチ開発を促しています。
 

がんの複数燃料源

約1世紀、がん代謝理解はドイツ生化学者オットー・ワールブルク（Otto Warburg）により形成され、酸素が豊富でもがん細胞が大量にグルコースを消費することを観察しました。「ワールブルク効果」は腫瘍がほぼ糖のみに依存すると科学者に信じさせ、グルコースの供給を遮断することでがんを飢餓状態にすることを目的とした代謝療法が生まれました。

しかし、ワールブルクモデルはもはや全貌を反映していません。

「グルコース標的薬など1燃料ラインをブロックすると、がん細胞は単にグルタミンまたは脂肪に切り替えて生き延びます」と、代謝介入専門のがん科学者・統合腫瘍学研究者マイケル・エンワレは語りました。「食料が遮断されたサバイバリストが効率的に狩猟・採集を始めて飢餓を避けるようなものです」。

新たな研究によると、多くのがんはかつて考えられていたよりもはるかに適応力が高いことが示されています。悪性腫瘍は単一のエネルギー源に頼るのではなく、利用可能なあらゆる燃料を利用して成長を維持します。グルコースが不足すると、グルタミン（必須アミノ酸）の代謝を促進したり、脂肪酸を利用したりすることがあります。中には、断食やケトジェニックダイエット中に体内で生成されるエネルギー源であるケトン体を代謝する腫瘍もあります。この代謝の柔軟性は、厳格な炭水化物制限やケトジェニックダイエットなどの介入が初期には効果が現れるものの、必ずしも持続的な効果をもたらさない理由を説明するのに役立ちます。

『Journal of Experimental & Clinical Cancer Research』掲載研究で、グルタミン代謝ががん成長と免疫回避を助けることがわかりました。薬で経路ブロック可能ですが、がんはしばしば代替を見つけます。
 

代謝サバイバリスト

膠芽腫やトリプルネガティブ乳がんなどの攻撃的がんは究極の代謝サバイバリストだとエンワレ氏は述べました。

特定の経路を標的とするように設計された従来の治療法は、動的で適応性のある代謝ネットワークを相手に「モグラ叩き」をしているため、この種のがんでは失敗することが多いと生化学と分子生物学の博士号を持つモナ・ジャヴェリ氏は大紀元に語りました。

「この分野全体が、細胞が化学療法などの治療法に耐性を持つ理由を解明することに注力していました」

がん代謝行動の複雑さは驚くべきことです。「1腫瘍から細胞を取っても、異なる動作バージョンが見つかります。それががんが厄介なもう一つの理由で、すべて同一ではないからです」とジャヴェリ氏は述べました。

したがって、単一の治療法だけでは効果がありません。「私たちの体にはがん細胞が存在します。それを寄せ付けないのは免疫システムです。多様なツールが必要です。同じ化学療法やレジメンだけではだめなのです」と彼女は付け加えました。
 

がん治療の未来

科学者は今、複数燃料経路を同時標的するアプローチを開発しています。

たとえばグルコースだけ遮断ではなく、一部療法はグルコースとグルタミン代謝両方を阻害—多く腫瘍が頼る2つの主要燃料です。がん細胞の栄養切り替え能力制限が治療の脆弱性を増加させます。

がん治療は多面的で、遺伝子変異だけでなく腫瘍維持の潜在代謝機能も扱う必要があります。エンワレ主導『Onco』掲載系統的レビューで、クルクミン、ベルベリン、高用量ビタミンC・D3などの自然 with 代謝標的療法ががんエネルギー経路乱し、従来治療抵抗克服に有望だとわかりました。これらを化学療法、放射線、免疫療法と組み合わせ、難治腫瘍患者に個人化・低毒性アプローチを提供します。

「4つすべて有望ですが、現在静脈高用量ビタミンC（IVC）とベルベリンが目立ちます」とエンワレ氏は述べました。

「IVCは今日最も明確な翻訳フットプリントを持ち、ベルベリンは送達問題解決でグルタミン駆動腫瘍に最も有望です」と彼は述べました。現在体吸収が悪く胃腸副作用があります。

今後10年、エンワレ氏はがんの遺伝単独視から代謝を含む複数データ統合視へのシフトを想像します。腫瘍感受化に代謝介入使用を予見します。例えば短ケトジェニック食とグルタミン遮断薬の組み合わせで腫瘍を「プライム」し、化学療法または免疫療法のより良い反応にします。彼は代謝標的療法が標準ケアに近づいていると付け加えました。

「重要な翻訳転換点にいます。前臨床証拠は強固で魅力的で、高用量静脈ビタミンCの直腸がんなど有望第2相臨床試験が増えています」と彼は述べました。
 

1患者の代謝実験

カイロプラクターのピート・スラック（Pete Sulack）が2024年末末期脳がんと診断され、医師が数か月寿命と告げました。彼は従来の治療だけに頼るのではなく、3つの主要な原則に焦点を当てた代謝プロトコルを採用しました。

• 癌細胞へのグルコースの利用を制限する
• ミトコンドリアの機能をサポートする
• 酸素供給と解毒を促進する

このアプローチの一環として、彼は治療目的のケトジェニックダイエットを実施し、血糖値を安定させ、インスリンレベルを低下させました。「目標は単にがん細胞を飢餓状態にすることではなく、健康な細胞を強化することでした」と彼は大紀元に語りました。彼は、細胞のエネルギー利用が健康と病気の両方にどのような影響を与えるかを理解することに焦点を当てました。

3月に医師らはスラック氏の病状が完全に寛解したと宣言しました。

彼のアプローチは個人的かつ逸話的なものだが、より広い概念を示している。代謝介入は、がんの適応能力と生存能力に影響を及ぼす可能性があると思われます。
 

代謝の柔軟性を高める

がんの代謝を制御することはできませんが、がんに倣って、自分自身の代謝の柔軟性を強化することはできます。代謝の柔軟性とは、健康な細胞を適応力のある状態に保ち、がんにつながる機能不全に抵抗力を持たせる状態です。

代謝の柔軟性とは、脂肪やブドウ糖を燃焼させる能力だけではありません。ミトコンドリアが状況の変化に応じていかに効率的にギアチェンジできるかが重要です。細胞の発電所とも呼ばれるミトコンドリアは、様々な燃料をエネルギーに変換する役割を担っており、体は必要に応じて脂肪とブドウ糖の燃焼を切り替えることができます。日々の小さな習慣でさえ、積み重ねることで適応力は徐々に強化されます。ミトコンドリアが強ければ、体は病気などの代謝上の問題にうまく対処できるようになります。

定期的な運動は、この適応力を高める最も効果的な方法の一つです。有酸素運動と筋力トレーニングはどちらも、より効率的な新しいミトコンドリアの生成を促し、細胞のエネルギー利用と貯蔵を改善します。食後に早歩きをしたり、短時間で高強度の運動をしたりするなど、簡単な習慣でも効果があります。

食事の多様性も重要な役割を果たします。常に同じ主要栄養素のバランスで食事をしていると、代謝が硬直化してしまう可能性があります。一方、時間制限のある食事、低炭水化物の日、あるいは時折の断食など、炭水化物中心の食事と脂肪中心の食事を交互に摂ることで、細胞の代謝を柔軟に保つことができます。ほとんどの人にとって、極端な食事制限は必要ありません。大切なのは、栄養素の豊富さと不足の両方に対応できるよう、代謝を鍛えることです。

食品の質も重要です。「栄養不足は、腫瘍が増殖しやすい環境を作り出す一因となっている可能性があります。細胞にストレスを与え、悪性化のリスクを高めます」とジャヴェリ氏は言います。高度に加工された食品や精製糖による高血糖と慢性的な炎症は、ミトコンドリアにダメージを与え、がんが増殖するのと同じように代謝の柔軟性の低下を促進する可能性があります。
 

代謝の健康における人間関係の役割

代謝の健康は、食事と運動だけの問題ではありません。ジャヴェリ氏は、Social Cognitive and Affective Neuroscience誌に掲載された2016年の研究を引用しました。この研究では、犬に餌と褒め言葉のどちらかを選ばせた場合、報酬中枢の脳活動が褒め言葉と同等かそれ以上になることが示されています。彼女は、社会的な交流とポジティブな強化が体の内部環境を最適化し、健康な細胞を育むと考えています。

代謝とはかけ離れているように思えるかもしれませんが、社会的つながりはホルモン、炎症、さらにはミトコンドリアのシグナル伝達にも影響を与えます。

細胞が繁栄するために柔軟性を必要とするように、私たちの体も回復力を維持するために人とのつながりに依存しています。これは、健康が分子レベルと社会レベルの両方で機能していることを思い出させてくれます。「私たちが集まるとき、言葉にできない分子間の相互作用が起こります。人間が集まることは、生存を助けるのです」とジャヴェリ氏は言います。

運動、栄養、つながりを通じて代謝の柔軟性を構築すると、本質的に細胞は将来に備えることができ、がん細胞が利用する代謝の混乱に対して脆弱性が低くなります。

「体の代謝環境を変え、がんが増殖する燃料を取り除き、健康を支えるものを回復すれば、治癒が可能になるということを私は実証しています」とスラック氏は語った。

がんの代謝を制御することはできませんが、自身の代謝を最適化することは可能です。

（翻訳編集　日比野真吾）